Эпигенетика, или кто и зачем руководит нашими генами

Организм начинается с деления одной-единственной клетки и наследует все ее особенности, – это мы знаем. Все клетки несут в себе идентичный набор генов. Так что же делает одну из них клеткой кожи, а другую – клеткой сердечной мышцы? Как возникает эта специализация и кто ею руководит?

Оказывается, в книге жизни под названием «геном» есть читаемые и нечитаемые страницы. Первые – это гены, которые можно прочесть с помощью копирования на РНК и затем превратить в соответствующие белки, а вторые – гены, получившие «приказ» молчать. Этот самый сайленсинг (от анл. silence – молчание) и определяет специализацию клетки.

Долгое время мы считали, что унаследовать можно только генетически закрепленные признаки, но оказалось, что на нас напрямую влияет то, что ели бабушка и мама в период беременности, сколько ласковых слов говорили нам во младенчестве, был ли у наших родителей лишний вес и так далее, и тому подобное… Все это не закреплено в геноме, так как же тогда происходит регулирование? На эти вопросы отвечает эпигенетика (epi – над) – научное направление, изучающее факторы, которые влияют на активность генома, но не связаны с мутациями ДНК.

Прежде чем говорить об эпигенетике, несколько слов о том, как идет синтез белка. ДНК – это двухцепочечная молекула, состоящая из нуклеотидов, которая несет в себе всю наследственную информацию, или геном. При делении клетки цепи ДНК полностью расходятся, и к каждой половинке особый фермент подбирает соответствующие нуклеотиды, за счет чего ДНК удваивается, что и делает возможным процесс деления. Если надо просто синтезировать определенный белок, то раскручивается не вся ДНК, а тот ее участок, где расположен нужный ген, к которому другой фермент подберет комплементарные нуклеотиды и сформирует РНК. Ее перенесут на фабрику синтеза – рибосому, и там синтезируют нужный белок. Эта схема ДНК_РНК_БЕЛОК является догмой молекулярной биологии. Но в какой-то момент этот отлаженный миллионами лет эволюции механизм дает сбой, и белок перестает синтезироваться.

Есть три основных механизма эпигенетического регулирования.

1. Метилирование представляет собой способ регулирования активности генов путем присоединения к ДНК метильной группы (-СН3). У каждого гена есть так называемая промоторная часть, или стартовая площадка для начала его считывания. Если к этой самой площадке присоединяется метильная группа, то ген считать невозможно. Организм использует такое ограничение, инактивируя гены, работа которых в данный момент ему не нужна или может представлять опасность. Это очень важно не только в то время, когда стволовые клетки эмбриона превращаются в органы и ткани, но и в ситуации изменений, происходящих в ответ на влияние окружающей среды.

Это мощнейший регуляторный процесс, и он затрагивает множественные процессы, ускоряющие старение: образование активных форм кислорода (пресловутых свободных радикалов), укорачивание теломер, резистентность клеток к инсулину. Ландшафт метилирования геномной ДНК – это прогноз продолжительности жизни и ее качества.

Возникает резонный вопрос – а можно ли повлиять на метилирование? И если можно, то как? Прежде всего, на метилирование влияет возраст. Когда речь идет о том, что с возрастом в организме вырабатывается меньше коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты, имеется в виду тот факт, что гены, ответственные за синтез этих компонентов внутриклеточного матрикса, оказываются недоступными для прочтения (ведь они никуда из ДНК не исчезают, просто становятся нечитаемыми).

Еще один фактор, существенно сказывающийся на метилировании и продлевающий жизнь, – снижение калорийности питания. В Окинаве, например, долгожителей больше, чем где бы то ни было на планете, при этом ее жители в сутки потребляют всего 2000 ккал. Обнаружилось, что ограничение калорийности меняет в позитивную сторону профиль метилирования ДНК: снижается метилирование генов — подавителей опухолевого роста, что ведет к их активации, и повышается метилирование онкогенов. Кроме этого, ограничение потребления глюкозы в эксперименте приводило к феномену расширения лимита Хейфлика — предела клеточного деления, определяющего срок жизни клетки.

2. Длина главной молекулы организма – ДНК – в развернутом состоянии составляет почти 2 метра. Для того чтобы такой гигант поместился в крохотном ядре, его надо очень компактно уложить, поэтому ДНК накручивается на особые белки – гистоны. Этот белково-нуклеиновый комплекс называется хроматином, «намотка» ДНК напоминает бусы, и из каждой «бусинки» торчат наружу гистоновые концы, заряженные положительно. Они-то и есть предмет эпигенетической регулировки. Одна из частых поломок ДНК – частичный разрыв двух цепочечной молекулы. В ответ на это клетка в норме синтезирует фермент, который сшивает ДНК заново, но если к гистоновым концам присоединился остаток фосфорной кислоты, то фермент не синтезируется, клетка переходит в разряд состарившихся и перестает делиться. Это только один из примеров, как влияет модификация гистонов на поведение клетки и запрет на считывание генов.

3. И еще один из механизмов эпигенетического регулирования, открытый относительно недавно, – синтез клеткой некодирующих РНК, или микроРНК. Это одноцепочечные молекулы, которые клетка синтезирует в ответ на изменяющиеся обстоятельства, – в процессе транскрипции (считывания) они «ложатся» на определенный участок ДНК, делая невозможным для фермента процесс считывания. При этом одна и та же микроРНК может регулировать активность сотни генов. В свою очередь, ген может регулироваться десятками различных микроРНК. Именно это позволяет объяснить тот факт, что человек и шимпанзе, ДНК которых совпадают на 98%, столь разительно отличаются друг от друга. Это как одна и та же песня, спетая разными певцами. МикроРНК лежат в основе различий реакций головного мозга мужчин и женщин, особенностей организмов представителей разных рас и народностей. И, что важно для нас, дерегуляция их работы ответственна практически за все типы патологий: сердечно-сосудистых, онкологических, эндокринологических.

Наш организм содержит 1014 клеток. Раньше считалось, что РНК за пределы клетки не выходят, а за межклеточные информационные связи отвечают гормоны. Но выяснилось следующее: общаясь, клетки отправляют друг другу визикулы (за их открытие присуждена Нобелевская премия 2013 года), в которые заключена генетическая информация в форме тех же микроРНК. Клетки и ткани обмениваются адресными сигналами не только на гормональном уровне, и эта связь двухсторонняя.

И наконец, микроорганизмы, что живут и здравствуют в наших тканях и органах, тоже могут воздействовать на экспрессию генов посредством своих микроРНК. Так что выражение «человек есть то, что он ест» – не просто метафора: ведь выживают только те микроорганизмы, которые хорошо обеспечены питанием и за счет своей множественности могут влиять на организм хозяина. То, что мы едим, имеет огромное значение. Например, в рисе есть микроРНК, которая участвует в метаболизме животной клетки. Ожирение и другие патологии, связанные с питанием, могут модулироваться микроРНК, поступающими в организм. Пока исследования в этом направлении только начинаются.

Чем больше ученые узнают о механизмах эпигенетического регулирования, тем больше вопросов возникает. Абсолютно понятно одно: мы еще бесконечно далеки от понимания вселенной под названием «человеческий организм».