ПЕПТИДЫ В КОСМЕТОЛОГИИ: АКТУАЛЬНО СЕГОДНЯ, ПЕРСПЕКТИВНО ЗАВТРА
Современную клинику предиктивной медицины сложно представить без использования продуктов, содержащих пептиды, — косметики, лекарственных препаратов, биологически активных добавок к пище. В последние годы пептиды все более широко применяются в различных областях медицины – от стимуляции регенерации тканей (например, лекарственный препарат ретиналамин, восстанавливающий функцию сетчатки глаза при ее дегенеративных нарушениях) до регуляции иммунной функции организма в борьбе с бактериальными и вирусными инфекциями (например, тималин). Самым известным и самым «старым» на фармацевтическом рынке лекарственным пептидным препаратом является инсулин.
Кроме того, многие лекарственные средства для лечения заболеваний женской половой системы, гипертонии, а также гормон роста тоже имеют пептидную природу.
Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) к 2019 году на территории США было одобрено более 190 пептидов. Сфера применения — от диагностики (пептиды используются как биомаркеры с целью выявления ишемического инсульта или рака легких) до вакцинации. Однако больше всего различных пептидов содержится сегодня в косметической продукции.
Впервые пептиды были выделены из гидролизатов белков, полученных с помощью ферментирования, еще в конце 19-го века. Первый дипептид (карнозин) обнаружил в мясном экстракте В.С. Гулевич в 1900 г.
Пептидная теория строения белка, как и сам термин «пептиды», были предложены немецким химиком-органиком Германом Эмилем Фишером в 1902 г. Так началась новая эра в фармакологии – пептидная фармацевтика.
Было изучено строение различных соединений, разработаны методы разделения полимерных молекул на мономеры, синтезировано более 1500 пептидов и определены их свойства. Первым синтезировал пептид — это был окситоцин — в 1953 г. американский биохимик Винсент дю Виньо, за что в 1955 г. получил Нобелевскую премию по химии (Du Vigneaud et al., 1953).
Пептидами (от греч. πεπτος — питательный) называются вещества, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединенных в цепь пептидными (амидными C(O)NH) связями.
По составу пептиды можно разделить на ультракороткие, содержащие от 2 до 4 аминокислот; короткие, или олигопептиды — до 20 аминокислот; полипептиды — от 20 до 100 аминокислот. Соединения, содержащие сотни или тысячи мономерных звеньев аминокислот, являются белками.
По способу производства пептиды делятся на натуральные и синтетические.
Натуральные получают из растительного или животного сырья с помощью гидролиза или экстракции, в результате чего белки распадаются на отдельные аминокислоты или цепочки из нескольких аминокислот, которые и являются пептидами.
Синтетические производят из натуральных аминокислот в определенной последовательности аминокислотных остатков — подобно детскому конструктору. Они, как правило, имеют более узконаправленное (таргетное) воздействие.
Пептиды присутствуют во всех живых организмах (от растений до животных) и являются сигнальными молекулами, участвующими в регуляции гомеостаза на различных уровнях организации живой материи.
По биорегуляторному действию их принято делить на несколько групп:
● соединения, обладающие гормональной активностью (глюкагон, окситоцин, вазопрессин и др.) или регулирующие уровень других гормонов (Palmitoyl Tripeptide-30 (Melatime), Acetyl Hexapeptide-1 (Melitane) и др.);
● вещества, регулирующие пищеварительные процессы (гастрин, желудочный ингибирующий пептид и др.);
● пептиды, регулирующие аппетит (эндорфины, нейропептид-Y, лептин и др.);
● энкефалины, соединения, обладающие обезболивающим эффектом, — опиоидные пептиды (Acetyl Dipeptide-1 Cetyl Ester (Calmosensine), Acetyl Tetrapeptide-15 (Skinasensil));
● органические вещества, регулирующие высшую нервную деятельность (память, обучение, возникновение чувства страха, ярости и др.);
● пептиды, регулирующие артериальное давление и тонус сосудов (ангиотензин II, брадикинин и др.);
● антимикробные пептиды (тионин, дрозомицин, дефензин, Acetyl Hexapeptide-1 и др.);
● геропротекторные пептиды (натуральные и синтетические пептиды эпифиза и др);
● иммуномодулирующие пептиды (Palmitoyl Tetrapeptide-3 (Rigin), тимоген, Acetyl Dipeptyde-3 (Bodyfensine), тималин, Thymulen TM (Acetyl Tetrapeptide-2) и др.);
● вещества, регулирующие структуру кожных покровов (миорелаксанты — Acetyl Hexapeptide-3, Acetyl Hexapeptide-8 (Argireline), Pentapeptide-18 (Leuphasyl);
● матриксные пептиды — Carnosine, Copper tripeptide, Trifluoroacetyl-tripeptide-2, Tripeptide-10 citrulline, Acetyl tetrapeptide-5; KE (Lys-Glu, Вилон), KED (Lys-Glu-Asp, Везуген), AED (Ala- Glu-Asp, карталакс) и AEDG (Ala-Glu-Asp-Gly, эпиталон) и др.) [Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., 2010; Khavinson, V. Kh. et.al., 2011; Фридман Н.В., 2017; Pickart, L. et al., 2015; Schagen S.K., 2017].
Свойства пептидов зависят, главным образом, от их первичной структуры — последовательности аминокислот, а также от строения молекулы и ее конфигурации в пространстве (вторичная структура).
Однако деление пептидов по биологической активности условно — в связи с тем, что действие многих из них не ограничивается одним направлением. Например, вазопрессин, помимо сосудосуживающего и антидиуретического действия, улучшает функции мозга и память, а популярный в космецевтике Acetyl Hexapeptide-1 не только активирует меланогенез, но и обладает иммуномодулирующими свойствами, подавляя цитокины воспаления. Поэтому попытка некоторых косметологов разделить пептиды, используемые в производстве косметических продуктов, по их биологической активности является спорной.
С каждым годом в мире увеличивается количество фармацевтических и косметических компаний, работающих в пептидной области, появляются сотни новых продуктов с «новыми» пептидами [Mary P Lupo., 2007; Zhang, L. and Falla T. J. 2009; Schagen S.K., 2017]. Назовем самые известные из них.
Еще в начале 2000-х американской компанией Grant Industries было разработано косметическое средство для наружного применения на основе синтетического пептида Oligopeptide-10, обладающего противомикробным и противомикотическим эффектом. Этот препарат применяется и сегодня в комплексном лечении грибковой инфекции, перхоти и себореи [Fields K. et al., 2009; Rahnamaeian, M., Vilcinskas, A., 2015].
Активно ведутся исследования в области создания пептидных продуктов с целью повышения регенерационных возможностей кожных покровов. Имеются данные, что пептид LL-37 индуцирует возникновение клеток сосудистого эндотелия и дермы. Пептид LL-37 способствует синтезу кератина, а Cecropin B обладает регенерирующей активностью и оказывает мощное антибактериальное действие [Reinholz M. et al., 2012]. Palmitoyl Hexapeptide-14 стимулирует синтез коллагена и активность фибробластов [Fields K. et al., 2009; Lintner, K., 2000].
Французская компания Sederma разработала косметическое средство на основе пептидов, повышающее синтез коллагена и эластина. С этой целью были взяты Palmitoyl Pentapeptide-3 и Palmitoyl Oligopeptide. Источником пептида Palmitoyl Pentapeptide-3 является проколлаген – катализатор, который синтезируется фибробластами и участвует в синтезе коллагена 1 и 3 типов. Palmitoyl Oligopeptide — это короткий участок эластина, стимулирующий синтез фибробластов и капилляров.
Одной из последних разработок компании Sederma стал продукт с пентапептидом Matrixyl 3000 — он активизирует синтез не только коллагена и эластина, но и стимулирует синтез других компонентов межклеточного матрикса (фибронектина, гиалуроновой кислоты и др.). Результаты клинических исследований показали, что регулярное применение сыворотки с данным пептидом способствует уменьшению глубины морщин в среднем на 50% [Sorensen O.E. et al., 2003; Kargakis, M., et al., 2007].
В составе косметических средств других компаний пентапептид может быть указан под своим коммерческим названием — Matrixyl 3000 или под названием структурной формулы — пальмитоил пентапептид (Palmitoyl pentapeptide) [Schagen S.K., 2017].
Ботулинический нейротоксин (самый известный имеет торговое название «Ботокс») предотвращает высвобождение ацетилхолина в месте соединения мышцы с нервом, что приводит к параличу мышц и уменьшению глубины мимических морщин. Токсин фактически разрушает белок SNAP-25, который отвечает за передачу ацетилхолина от нерва к мышце. Поиск альтернативных веществ, который смогут действовать аналогично данному белку, но будут вводиться безынъекционным путем, ведут многие косметологические компании.
Acetyl Hexapeptide-3 (торговая марка Argireline) был обнаружен испанской компанией Lipotec и является частью белка SNAP-25. Пептид представляет собой цепочку из шести аминокислот, что позволяет ему проникать трансдермально при аппликационном нанесении на кожу, уменьшая глубину мимических морщин на 30% в течение 30 дней. Эти данные показывают, что пептид является безопасной альтернативой ботулиническому нейротоксину [Blanes-Mira C. et al., 2002]. Основной эффект Acetyl Hexapeptide-3 оказывает за счет миорелаксации — он воздействует на нервные окончания, замедляет передачу импульса и мягко расслабляет мимические мышцы, что способствует разглаживанию морщин.
В последние годы многие известные косметические компании стали использовать в составе своих кремов и сывороток этот пептид под коммерческим названием Argireline или под названием структурной формулы этого вещества — ацетил-гексапептид (Acetyl hexapeptide), гексапептид (hexapeptide) [Schagen S.K., 2017].
Другие заменители ботокса создаются на основе биологических ядовитых материалов. Waglerin-1, который является ядом гадюки Wagler-Pit, вызывает паралич за счет быстрой деградации рецепторов ацетилхолина. При деградации рецепторов мышцы перестают получать сигналы от нервных окончаний, что приводит к нарушению их работы. Синтетический пептид Syn-ake, имитирующий действие пептида Waglerin-1, был разработан швейцарской компанией Pentapharm. Он уменьшает глубину мимических морщин, ослабляя сокращение мышц.
Syn-ake (цепочка из 3 аминокислот) значительно меньше по своей структуре, чем Waglerin-1 (цепочка из 22 аминокислот), что позволяет ему значительно легче проникать в кожу при поверхностном нанесении. Кроме того, Syn-ake может использоваться длительное время, — после прекращения его нанесения мышцы возвращаются к нормальному функционированию без каких-либо осложнений и побочных реакций [Schmidt J., Weinstein S., 1995].
Известно, что некоторые пептиды могут воздействовать на процесс меланогенеза, ослабляя или усиливая выработку меланина под действием ультрафиолета. Естественным активатором меланогенеза в нашем организме является пептидный α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ), который, связываясь с рецептором MC1-R, запускает выработку пигмента. Таким образом, влияя на синтез α-МСГ, можно регулировать процессы загара.
Среди пептидов, способствующих автозагару, наибольшей популярностью у фармацевтических компаний пользуются Melatime (Palmitoyl Tripeptide-30) и Melitane (Acetyl Hexapeptide-1). Последний дополнительно к эффекту автозагара усиливает естественную фотозащиту клеток, обеспечивая профилактику фотостарения, а также снижает выработку цитокинов воспаления, снимая покраснения кожи, вызванные воспалительным процессом [Schagen S.K., 2017].
Существуют пептиды, способствующие подавлению меланогенеза. Например, Melanostatine (Nonapeptide-1) предотвращает активацию тирозина (аминокислота – основа кожного пигмента) и синтез меланина, что способствует уменьшению чрезмерной пигментации и изменению цвета кожи. TEGO® Pep 4-Even (Tetrapeptide 30) также является мощным ингибитором меланогенеза. Эффективен против возрастной пигментации, а также оказывает мощное противовоспалительное действие на раздраженную кожу и кожу с акне.
Европейская компания Nanopep в производстве своей продукции использует только ультракороткие пептиды. Их отличает от олиго- и полипептидов эпигенетическая активность, то есть возможность влиять на экспрессию заданного гена. За основу были взяты пептиды, разработанные еще 30 лет назад под руководством профессора В.Х. Хавинсона, и апробированные в течение последних десятилетий в разных странах (США, Италия, Германия, Испания, Греция, Китай, Австралия, Южная Корея, Швейцария и др.). Они представляют собой комплекс регуляторных пептидов с молекулярной массой от 2 до 10 кД или их синтетические аналоги — ультракороткие пептиды (ди-, три- и тетрапептиды).
Все пептидные биорегуляторы запатентованы в РФ, в ведущих странах Европы и Америки (более 180 патентов). Многолетние результаты экспериментального и клинического изучения пептидных препаратов свидетельствуют о геропротекторных свойствах этих веществ, что обусловлено их нормализующим воздействием на основные системы поддержания гомеостаза организма и регуляцией механизмов старения [Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., 2010; Хавинсон В.Х., 2011]. Ультракороткие пептиды восстанавливают интенсивность синтеза белков и регулируют экспрессию генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток.
Пептидные биорегуляторы можно также рассматривать в качестве информационных регуляторов генетической стабильности. Это свойство коротких пептидов обеспечивает стабилизацию основных физиологических функций и замедление процессов старения организма [Caputi S. et al., 2019; Khavinson V.K. et.a l., 2014; Хавинсон В.Х. и соавт., 2005; Чалисова Н.И. и соавт., 2014].
Кроме того, экспериментальные и клинические исследования показали, что ультракороткие пептиды способствуют замедлению процессов старения в кожных покровах за счет регуляции репликативного старения клеток, активации пролиферации фибробластов, синтеза коллагена, эластина и секреции экстропинеального мелатонина, активизации процессов ремоделирования межклеточного матрикса, антиапоптического эффекта.
Таким образом, регуляция функции нейроиммуноэндокринной системы с помощью ультракоротких пептидов в продукции Nanopep содействует нормализации гормонального статуса, самочувствия, а также оказывает видимое омолаживающее действие на структуру кожи и способствует замедлению процессов старения организма [Рыжак Г.А. и соавт., 2006; Trofimova S. et al., 2019; Хавинсон В.Х. и соавт. 2020].
Результаты многолетних исследований привели к заключению, что экзогенное введение коротких пептидов приводит к регрессии патологического процесса и нормализации нарушенных функций организма [Рыжак Г.А. и соавт., 2006; Хавинсон и др., 2009; Anisimov V.N. et al., 2010].
Были установлены главные преимущества ультракоротких пептидов по сравнению с высокомолекулярными белковыми регуляторами: они обладают высокой биологической активностью, проявляют тканеспецифичность даже при трансдермальном введении, у них отсутствуют видоспецифичность и иммуногенность. Это открывает широкие перспективы к использованию пептидов в различных областях медицины, в том числе в фармакокосметологии.
Ежегодно спектр пептидных соединений, применяемых в косметологии, постоянно расширяется, что позволяет решать разнообразные эстетические проблемы и бороться с заболеваниями кожи.
Однако возрастает и необходимость в формировании доказательной базы активности, эффективности и безопасности пептидов, так как периодически приходится сталкиваться с рекламой неизвестных соединений с «таинственными» названиями, за которыми стоит лишь агрессивный маркетинг. Любому пептиду, который входит в состав косметического препарата, должны быть посвящены публикации в рецензируемых научных журналах, демонстрирующие результаты экспериментальных и клинических исследований.
Литература
1. Анисимов С.В. Изучение действия пептидов вилона и эпиталона на экспрессию генов сердца мыши с помощью технологий на основе микрочипов/С.В. Анисимов, К.Р. Бохелер, В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов; Бюлл. экспер. биол. и мед. – 2002. – Т. 133, № 3. – С. 340 – 347.
2. Рыжак Г.А., Королькова Т.Н., Войтон Е.В. Геронтокосметология: профилактика и коррекция возрастных изменений кожи. – СПб.: ООО «Фирма КОСТА», 2006. – 160 с.
3. Фридман Н.В., Линькова Н.С., Полякова В.О., Дробинцева А.О., Трофимова С.В., Кветной И.М., Хавинсон В.Х. Молекулярные аспекты геропротекторного действия пептида KE в культуре фибробластов кожи человека // Успехи геронтол. 2017. Т. 30. No 5. С. 698–702.
4. Хавинсон В.Х. Молекулярные основы пептидергической регуляции старения. – СПб.: Наука, 2011.
5. Хавинсон В.Х., Королькова Т.Н., Рыжак Г.А. Перспективы применения пептидных биорегуляторов в геронтокосметологии. Вестник дерматологии и венерологии, 2005; (4):56-59.
6. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Дятлова А.С. и др. Короткие пептиды: регуляция функций кожи при старении// Успехи геронтологии, 2020; (1):46-54.
7. Чалисова Н.И., Линькова Н.С., Жекалов А.Н. и др. Короткие пептиды стимулируют клеточную регенерацию в коже при старении. Успехи геронтологии, 2014; (1): 699-703.
8. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: result and prospects // Biogerontology. 2010. Vol. 11 P. 139-149.
9. Blanes-Mira C., Clemente J., Jodas G. et al. A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity // Int J Cosmet Sci. 2002, Vol. 24, P. 303–310.
10. Caputi S., Trubiani O., Sinjari B., Trofimova S., Diomede F., Linkova N., Diatlova A., Khavinson V. // Effect of short peptides on neuronal differentiation of stem cells. International Journal of Immunopathology and Pharmacology., 2019, Vol. 33. P. 1-12.
11. Du Vigneaud V., Ressler C., Trippett S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin // The Journal of Biological Chemistry. 1953. V. 205. № 12. P. 949 — 957.
12. Fields K. Falla T. J. Rodan K., Bush L. Bioactive peptides: signaling the future. //Journal of Cosmetic Dermatology. 2009; Vol.8, P. 8 -13.
13. Kargakis, M., Zevgiti S., Krikorian D., Sakarellos-Daitsiotis M., Sakarellos C., Panou-Pomonis E. A palmitoyltailed sequential oligopeptide carrier for engineering immunogenic conjugates. Vaccine. 2007;Vol. 25, P. 6708 – 6712.
14. Khavinson V.Kh., Malinin V.V. // Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation. Basel (Switzerland): Karger AG? 2005; 104 p.
15. Khavinson, V. Kh., Linkova, N.S., Trofimov, A.V., et al. // Morphofunctional fundamentals for peptide regulation of aging. Biology Bulletin Reviews,2011, 1(4), P. 390–394.
16. Khavinson V.K., Tendler S.M., Vanyushin B.F., Kasyanenko N.A., Kvetnoy I.M., Linkova N.S., Ashapkin V.V., Polyakova V.O., Basharina V.S., Bernadotte A. // Peptide Regulation of Gene Expression and Protein Synthesis in Bronchial Epithelium. Lung, 2014, 192, P.781–791.
17. Lintner, K. Biologically active peptides: New Perspectives in Topical Applications. //SÖFW Journal. 2000; Vol. 126, P. 6-10.
18. Mary P Lupo., Cosmeceutical peptide// Dermatologic Therapy 2007 Vol. 20, Issue 5, P. 343-349.
19. Pickart, L., Vasquez-Soltero, J.M., Margolina A. GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration. // BioMed Res. Int. 2015 [CrossRef] [PubMed].
20. Rahnamaeian, M.,Vilcinskas, A. Short antimicrobial peptides as cosmetic ingredients to deter dermatological pathogens.// Appl. Microbiol. Biotechnol. 2015, 99, 8847–8855. [CrossRef] [PubMed].
21. Reinholz M., Ruzicka T., Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease.// Ann Dermatol. 2012 Vol. 24, Issue 2, P. 126–135.
22. Schmidt J., Weinstein S., Structure-function studies of waglerin I, a lethal peptide from the venom of wagler’s pit viper, Trimeresurus wagleri //Toxicon. 1995, Vol. 33, Is. 8, P. 1043-1049.
23. Schagen S.K. Topical Peptide Treatments with Effective Anti-Aging Results //Cosmetics 2017, Vol.4, Is.16, P. 2-14.
24. Sorensen O.E., Cowland J.B., Theilgaard-Monch K., Liu L., Ganz T., Boregaard N. Wound healing and expression of antimicrobaial peptides/polypeptides in human keratinocytes, a consequence of common growth factors. // J.Immunal 2003 Vol.170, P. 558-583.
25. Trofimova S, Trofimov A, Ivko O et al. Short Peptides Role in Age-Related Extrapineal Skin Melatonin Decline Regulation. // In: Book of Abstracts International Symposium of Experts «Effective Current Approaches in Anti-Aging Medicine and Gerontology», Sweden, 2019; (1):81-82.
26. Zhang, L. and Falla T. J. Cosmeceuticals and peptides. Clinics in Dermatology. 2009, Vol. 27, P. 485-494.
