Коррекция гипертрофических рубцов: новые клинические данные

Абстракт
Имеющиеся в настоящее время методы коррекции рубцов не обеспечивают надежных результатов, и ни один из них специалисты не считают оптимальным. Вместе с тем гипертрофические рубцы бывают эстетически неприглядными и могут в значительной мере ухудшать социальную адаптацию и в целом качество жизни людей. Анализ особенностей технологии изготовления и механизма действия препарата Ial-System позволил обосновать возможности его применения для коррекции патологических рубцов, возникающих в результате ожогов, травм или ятрогенных повреждений. Результаты научно-клинических исследований подтвердили эффективность препарата Ial-System ACP при коррекции гипертрофических рубцов.

Ключевые слова: гипертрофический рубец, Ial-System ACP, поперечно сшитая гиалуроновая кислота, эластичность дермы, толщина дермы

Препарат Ial-System ACP, производимый компанией Fidia Farmaceutici S.p.A. (Италия), широко известен в эстетической медицине благодаря тому, что он способствует эффективному омоложению кожи, восстановлению ее эластичности и тургора. В недавних исследованиях раскрыты новые возможности применения этого препарата — для коррекции гипертрофических рубцов [1]. Что же послужило основанием для этого? 

Коррекция рубцов — проблема, которую еще предстоит решить

Рубец (лат. cicatrix) — это плотное соединительнотканное образование, возникающее вследствие регенерации тканей после хирургического вмешательства, повреждения или воспаления. Нормальное заживление раны, как известно, характеризуется фазами воспаления, пролиферации и ремоделирования [2], этим процессам свойственна скоординированная клеточная активность [3, 4]. Рубцовая ткань, которая образуется по окончании заживления раны, состоит преимущественно из коллагена и отличается от тканей, которые она замещает, пониженными функциональными свойствами. На этом этапе фибробласты, миофибробласты и факторы роста оказывают решающее влияние на отложение внеклеточного матрикса (ВКМ). Фибропролиферативные нарушения, в том числе избыточное отложение коллагена [5], могут приводить к возникновению гипертрофических и келоидных рубцов [6]. Гистологическое исследование показывает, что в келоидах содержится большое количество гиалинизированных пучков коллагена, в гипертрофических рубцах их меньше или нет совсем [7].

В настоящее время не существует единого способа, воздействующего на механизм образования патологического рубца; поэтому перечень методов, применяемых для коррекции рубцов, достаточно широк:
· оперативное лечение [8];
· лучевая терапия [9];
· лазерная терапия [10],
· компрессионная терапия [11];
· медикаментозная терапия (кортикостероиды [12],в том числе триамцинолон [13], 5-фторурацил [14], блеомицин [15], верапамил [16]);
· применение стволовых клеток [17];
· пересадка жировой ткани [18].

При этом ни один из методов, так же, как и их сочетание [19, 20], не дают надежных результатов. Высказано предположение, что в качестве адъювантной терапии можно применять инфильтрацию рубца препаратом на основе гиалуроновой кислоты (ГК), поскольку доказано, что ГК в повышенных дозах может стимулировать процессы, ведущие к физиологическому отложению здорового ВКМ и ускорять заживление раны [21].

Как гиалуроновая кислота участвует в процессах регенерации кожи?

Напомним, ГК — основной небелковый компонент внеклеточного матрикса соединительной ткани. Полианионная молекула ГК обладает высокой гигроскопичностью — свойством притягивать и удерживать воду. За счет этого обеспечивается оптимальный уровень гидратации тканей, что способствует поддержанию внутреннего объема и повышению устойчивости кожи к внешней механической нагрузке (тургора) и обеспечивает оптимальную «организацию» белкового каркаса дермы, включающего волокна коллагена и эластина. Таким образом, ГК представляет собой базовую структуру для организации гелеобразного компонента внеклеточной среды, в состав которого входят гликозаминогликаны, протеогликаны и другие необходимые составляющие [22].

ГК играет ключевую роль в процессе заживления раны [23]. В поврежденной ткани концентрация ГК сначала быстро увеличиваются, а потом снижается в результате воздействия гиалуронидазы. Тромбоциты содержат большое количество ГК, которая высвобождается во время формирования первичного сгустка: это ведет к рекрутингу лейкоцитов из крови и костного мозга через рецепторы CD44, вследствие чего начинаются воспалительная фаза и формирование первичного отека. В дальнейшем ГК инициирует образование предшественников миофибробластов из определенной популяции дермальных фибробластов.

Примерно через 4 дня после повреждения в ране появляются миофибробласты, которые при помощи фокальных контактов (динамических комплексов молекул, ассоциированных с трансмембранными рецепторами из семейства интегринов) соединяют свой внутриклеточный цитоскелет с ВКМ. За этим следует отложение грануляционной ткани, насыщенной ГК и CD44 [24]. Конечная стадия характеризуется инвазией и пролиферацией фибробластов, которые начинают продуцировать коллаген, при этом ГК стимулирует исключительно выработку коллагена III типа [25].

ГК также регулирует пролиферацию кератиноцитов во время фазы реэпителиализации [26]. Любой дисбаланс в действии металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ может нарушить фазу ремоделирования; это приводит к значительному сокращению содержания ГК в келоидах по сравнению с обычными рубцами и более низкому содержанию ГК в гипертрофических рубцах [27, 28].

Высказано предположение, что увеличение содержания ГК посредством дополнительного введения может способствовать предупреждению образования рубца или его коррекции.

При инфильтрации ГК ее роль в процессах регенерации зависит от длительности удержания активной ГК в месте инъекции. Биодеградация ГК в различных органах происходит с разной скоростью, которая зависит от молекулярной массы ГК: относительно короткие молекулы ГК с молекулярной массой 200 кДа деполимеризуются и элиминируются быстрее. Для поддержания клинически значимого уровня активных фрагментов среднемолекулярной ГК в коже необходимы частые инъекции, повторяющаяся же травма может привести к развитию выраженного воспалительного процесса, на фоне которого еще в большей степени усиливается деградация экзогенной ГК [3]. 

Можно ли продлить действие ГК?

По мнению Соранцо К. (Soranzo C.), обосновавшего особенности создания и применения препарата на основе ГК с продленным действием в зависимости от ее молекулярной массы [22, 29], проблему удалось решить благодаря разработке технологии АСР (autocrosslinked polymer) [30]. Для пролонгации действия ГК на кожу создано особое пролекарство — эфир АСР [31].

Пролекарство — это вещество с видоизмененным по сравнению с основным лекарственным средством химическим строением; в организме в процессе биотрансформации (с участием или без участия ферментов) оно превращается в активную форму, которая достигает цели воздействия и вызывает характерный фармакологический эффект.

Эфир АСР получают путем оригинальной химической модификации ГК молекулярной массой 200 кДа, служащей «защитой» ее от быстрой биодеградации и обеспечивающей пролонгированнное высвобождение ее активных фрагментов. АСР формируется благодаря образованию межмолекулярных мостиков в виде сложноэфирных связей между гидроксильными и карбоксильными группами моносахаридов в составе одного или разных фрагментов ГК. В тканях сложноэфирные связи подвергаются гидролизу с высвобождением активных молекул ГК, биологическое действие которых опосредовано взаимодействием со специфическими рецепторами.

В формирующихся связях нет молекул инородного стабилизатора, как в субстанции ГК, которая входит в состав филлеров. Поэтому при биодеградации препарата на основе АСР, проходящей с участием тканевых эстераз, происходит высвобождение молекул с заданной молекулярной массой и нативной структурой, что обеспечивает их полноценное взаимодействие с рецепторами.

Именно по технологии аутокросслинкинга ГК с молекулярной массой 200 кДа производится препарат Ial-System АСР, предназначенный для реактивации клеточной пролиферации и синтеза компонентов межклеточного матрикса [22, 29, 31–33].

Препарат Ial-System ACP: механизм действия

Препарат Ial-System ACP представляет собой высоковязкий гель на основе эфира АСР (с содержанием ГК 2%), полученный путем конденсации ГК, основного компонента соединительной ткани человека, а также эпителиальной и мезотелиальной тканей.

Препарат Ial-System ACP имеет пролонгированный период полураспада, улучшенные реологические и водоудерживающие свойства и повышенный профиль безопасности. После инъекционного введения препарат медленно гидролизуется с образованием нативной ГК [34].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что препарат Ial-System ACP в дерме подвергается постепенной биодеградации с высвобождением активных фрагментов ГК, которые, взаимодействуя с рецепторами на поверхности клеток, в том числе с рецепторами CD44, усиливают пролиферативную активность фибробластов и обеспечивают реконструкцию внеклеточного матрикса дермы за счет синтеза коллагена, эластина и ГК [29].

Таким образом, гидратация кожи при использовании препарата Ial-System АСР связана не столько с присутствием в коже экзогенных молекул, сколько с синтезом в ней собственной высокомолекулярной ГК. В процессе медленного высвобождения ГК, благодаря своим естественным гидратирующим свойствам, улучшает и поддерживает тургор и эластичность кожи более длительное время по сравнению с другими препаратами.

Биологическое действие ГК с молекулярной массой 200 кДа, входящей в состав препарата Ial-System АСР:
· пролиферация клеток — ГК с молекулярной массой 200 кДа стимулирует пролиферативную активность фибробластов и кератиноцитов;
· восстановление структуры и свойств внеклеточного матрикса дермы — новая популяция активных клеток включается в процессы синтеза основных компонентов внеклеточного матрикса [22].

Доказано, что препарат Ial-System ACP ускоряет заживление ран сухожилий в экспериментальном исследовании и уменьшает количество спаек после операций на органах брюшной полости, таза и на нервах, а также после тенолиза сухожилий сгибателя кисти [35–39].

Препарат Ial-System ACP также успешно используют для омоложения и лечения недостатков кожи, что подтвердили результаты исследований in vivo и in vitro, выполненные Алессандрини А. (Alessandrini A.) и соавт. [32, 33]

Вызывая стимулирующий и ускоряющий заживление эффект, препарат Ial-System ACP может также оказывать благоприятное действие при коррекции патологических рубцов.

Клиническое исследование

Риччо М. (Riccio M.) и соавт. провели проспективное пилотное исследование с целью оценки эффективности и переносимости препарата Ial-System ACP при его использовании для коррекции гипертрофических рубцов [1].

Материал и методы

Исследование проведено в соответствии с Хельсинской Декларацией и Руководством по надлежащей клинической практике. Все участники предоставили информированное согласие.

В исследование включены 41 пациент европеоидной расы (10 женщин и 31 мужчина), обратившиеся по поводу коррекции гипертрофического рубца в период с марта 2017 г. по март 2018 г. Средний возраст пациентов составлял 34 (33–49) года. Основная демографическая и клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1. У каждого пациента был один рубец. Этиология рубцов была разной: 9 (22,0%) рубцов были ятрогенными, 13 (31,7%) — травматическими и 19 (46,3%) — вызваны ожогами. Рубцы имели разные характеристики, размер и место локализации. 

Таблица 1. Демографическая и клиническия характеристика пациентов

Параметр		Пациенты (n=41)
Пол, мужчины, n (%)		31 (75,6)
Пол, женщины, n (%)		10 (24,4)
Возраст, годы, Me (Q1–Q3)		34 (33–49)
Привычка к курению, да, n (%)		4 (9,8)
Привычка к курению, нет n (%)		37 (90,2)
Тип рубца, n (%):	ятрогенный	9 (22,0)
	травматический	13 (31,7)
	после ожога	19 (46,3)
Время, прошедшее от образования рубца, месяцы, Me (Q1–Q3)		20 (14–29)

Критерии включения в исследование:
· возраст от 30 до 65 лет;
· фототип кожи по Фицпатрику II–IV;
· наличие не менее одного гипертрофического рубца, образовавшегося в результате травмы, ожога или ятрогенного (хирургического) повреждения, в любом месте на теле;
·  выполнение процедур в полном объеме;
· отказ от применения дополнительного лечения;
· явка для контрольного осмотра. 

Критерии исключения:
· аутоимунные или системные заболевания;
· новообразования;
· получение каких-либо процедур по поводу рубца в течение предыдущих 2 лет или дополнительного лечения во время периода наблюдения;
· лечение кортикостероидами;
· беременность и период лактации;
· курение (более 10 сигарет в день). 

Описание процедуры

Для коррекции рубцов применяли препарат Ial-System ACP. Каждому пациенту выполнено 2 процедуры с интервалом 2 нед. Анестезию не проводили. После дезинфекции кожи область рубца инфильтрировали препаратом Ial-System ACP, вводя его в глубокие слои кожи с помощью иглы 30G (12,7 мм).

Каждому пациенту вводили указанный препарат в объеме, достаточном для развития транзиторной ишемии (побеления ткани) в области рубца. Кроме того, такое же количество препарата Ial-System ACP вводили в папиллярный слой дермы. Максимальный объем препарата при каждой процедуре составлял 2 мл. Все пациенты должны были пользоваться солнцезащитным кремом SPF50 в течение 7–10 дней после процедуры.

Инфильтрацию выполнял один врач, которого не привлекали к оценке результата. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 24 мес после процедуры. Врач, выполнявший процедуру, делал фотографии рубцов до 1-й процедуры (Л0) и через 3 мес после последней процедуры (Л90), при этом пациент находился в одном и том же положении, использовали один фотоаппарат с теми же самыми настройками при одинаковых условиях освещения.

Два независимых пластических хирурга в слепом режиме относительно метода коррекции оценивали рубцы — васкуляризацию, цвет (пигментацию), толщину, рельеф и эластичность (мягкость) с помощью Шкалы оценки состояния рубцов наблюдателем и пациентом (POSAS) [40] до 1-й лечебной процедуры (Л0) и через 3 мес после последней процедуры (Л90).

Опросник POSAS позволяет охарактеризовать рубцы при помощи шкал наблюдателя и пациента и, обладая хорошей внутренней непротиворечивостью и согласованностью, является эффективным инструментом для оценки рубцов различной формы [40].

Шкала наблюдателя POSAS состоит из 6 пунктов (васкуляризация, пигментация, толщина, рельеф, мягкость и площадь поверхности). Все пункты оценивают в баллах от 1 («напоминает нормальную кожу») до 10 («наихудший рубец, который можно себе представить»). Сумма данных 6 пунктов отражается в общем балле по шкале наблюдателя POSAS. Кроме того, общее мнение оценивали в баллах по шкале от 1 до 10. Все параметры сравнивали с нормальной кожей на соответствующем анатомическом месте.

Шкала пациента POSAS состоит из 6 вопросов, которые нужно оценить в баллах от 1 до 10, 2 их которых касаются боли и зуда (1 — отсутствует, 10 — очень сильная(ый), а 4 — внешнего вида кожи (цвет, толщина, ригидность, отклонение от нормы), которые также нужно оценить в баллах от 1 до 10 (1 — нормальная кожа; 10 — очень отличается). Пациентов также попросили сравнить свой рубец с нормальной кожей по шкале от 1 до 10 (1 — нормальная кожа; 10 — очень отличается). 

Статистический анализ

Применение критерия Шапиро-Уилка показало, что данные распределены ненормально; соответственно статистический анализ проводили на основании непараметрического подхода. Медиана и первый и третий квартили Me (Q₁–Q₃) рассчитывали для описания количественных переменных, а абсолютные (n) и относительные частоты (%) — для описания качественных переменных.

Для изучения эффективности препарата Ial-System ACP рассчитывали абсолютные отклонения общего балла наблюдателя и пациента по шкале POSAS между Л0 и Л90, а также соответствующие средние значения и их 95% доверительный интервал (95% ДИ). Затем срединные значения сравнивали при помощи знакового критерия Уилкоксона. Кроме того, для каждого пункта шкалы наблюдателя рассчитывали относительное изменение между Л0 и Л90, а разницу в пигментации, толщине, рельефе и мягкости между Л0 и Л90 анализировали при помощи критерия Фридмана.

Анализ квантильной регрессии проведен для изучения факторов, которые могли влиять на абсолютное отклонение общих баллов шкал пациента и наблюдателя, когда они рассматривались как зависимые переменные. Независимыми выбранными переменными были все демографические и клинические характеристики. Статистическую значимость различий оценки изменения рубца, сделанной пациентами и наблюдателями в определенные периоды времени, оценивали при помощи критерия Уилкоксона.

Результаты анализа квантильной регрессии выражены как точечная и интервальная оценки коэффициентов регрессии; коэффициенты регрессии считали статистически значимыми, если 95% ДИ не включали 0. Все другие статистические критерии считались значимыми при p<0,05. Статистические анализы выполняли при помощи стандартного отклонения (R, версия 3.4.3, R Core Team [41]).

Результаты

После инъекций препарата Ial-System ACP в точке Л90 наблюдалось значительное улучшение внешнего вида и текстуры патологических рубцов по сравнению с исходным состоянием. Сократились размеры и высота рубцов, а также улучшились мягкость и общий внешний вид кожи, уменьшилась пигментация, исчезли связанные с рубцом зуд и жжение. В итоге 12 (29,3%) из 41 пациента заявили, что они удовлетворены, а 29 (70,7%) — очень удовлетворены. Клинические примеры  приведены на рис. 1–3.

Рис. 1. Гипертрофический рубец травматического происхождения у пациента 43 лет; до коррекции (А, Б); во время 1-ой инъекции препарата Ial-System ACP (В, Г); через 90 дней после 2-ой инъекции препарата Ial-System ACP (Д, Е) [1]

Рис. 2. Гипертрофический рубец травматического происхождения у женщины 52 лет; до коррекции (А); во время 1-ой инъекции препарата Ial-System ACP (Б); через 90 дней после 2-ой инъекции препарата Ial-System ACP (В) [1]

Рис. 3. Гипертрофический рубец, вызванный ожогом, у мужчины 37 лет; до коррекции (А); во время 1-ой инъекции препарата Ial-System ACP (Б); через 90 дней после 2-ой инъекции препарата IAL- Ial-System ACP (В) [1]

Участники сообщали об отсутствии боли во время или после инъекции. Слабовыраженные эритема и отек наблюдались у 2 (4,9%) пациентов через несколько часов после каждой лечебной процедуры и разрешались самопроизвольно. Все пациенты завершили исследование, и никакие другие осложнения не наблюдались.

Общие баллы, выставленные пациентом и наблюдателем по шкале POSAS, представлены в табл. 2; показатели значительно снижены в точке Л90 (p<0,001 в обоих случаях): Средний общий балл наблюдателя снизился на 11 единиц (–77,5%), тогда как средний общий балл пациента — на 15 единиц (–73,7%).

Таблица 2. Динамика оценки, данной пациентом и наблюдателем по шкале POSAS, между точками Л0 и Л90

Общий балл по шкале POSAS	Л0		Л90		Л0–Л90		p, критерий Уилкоксона
	Me (Q1–Q3)	95% ДИ	Me (Q1–Q3)	95% ДИ	Me (Q1–Q3)	95% ДИ
Наблюдатель	49 (43–52)	46,8–51,2	38 (30–41)	35,3–40,7	11 (9–14)	9,8–12,2	<0,001
Пациент	57 (51–62)	54,3–59,7	42 (37–48)	39,3–44,7	15 (8–20)	12–18	<0,001

Результаты, относящиеся к отдельным пунктам шкалы наблюдателя POSAS, представлены в табл. 3. Количество баллов по всем параметрам снижалось между точками Л0 и Л90, более всего по толщине, рельефу и мягкости. При этом статистически значимой разницы в снижении баллов, оценивающих пигментацию, толщину, рельеф и мягкость, не было (р=0,56).

Таблица 3. Динамика баллов наблюдателя по отдельным параметрам по шкале POSAS между точками Л0 и Л90

Параметр	Л0–Л90, %
	Me (Q1–Q3)	95% ДИ
Васкуляризация	16,7 (0–40)	6,8–26,5
Пигментация	20 (14,3–33,3)	15,3–4,7
Толщина	25 (12,5–37,5)	18,8–31,2
Рельеф	25 (12,5–28,6)	21–29
Мягкость	25 (12,5–44,4)	17,1–32,9
Площадь поверхности	16,7 (0–25)	10,5–22,8
Общее мнение	20 (12,5–28,6)	16–24

Результаты анализа квантильной регрессии показали, что более высокие абсолютные отклонения общих баллов наблюдателя по шкале POSAS были значительно больше связаны с ятрогенными рубцами, чем с травматическими. Кроме того, возраст в значительной мере негативно влиял на абсолютное отклонение общего балла. Таким образом, повреждения травматического генеза и молодой возраст пациента были наиболее значимыми прогностическими факторами положительного исхода коррекции.

Различия отклонений общего балла наблюдателя и пациента не были статистически значимыми (p>0,05), это означает, что и пациенты, и врачи дали сходную общую оценку улучшения состояния рубца с течением времени.

Обсуждение

Образование гипертрофических рубцов у человека после глубоких повреждений дермы, включая ожоги, ссадины и иссечения донорского участка, является общей и актуальной проблемой. Такие рубцы обычно представляют собой выступающие над поверхностью, красные, зудящие, твердые повреждения. Они приводят как к косметическим деформациям, так и к функциональным нарушениям, которые могут ухудшать качество жизни пациентов [6, 42]. К физическим симптомам относятся зуд, ригидность, рубцовое стягивание, чувствительность, болезненность [43]. Гипертрофические рубцы характеризуются усилением продукции фактора роста, избыточной пролиферацией и нарушением образования ВКМ, включая увеличение отложения коллагена и уменьшение образования ГК [44].

Представляется, что увеличение содержания ГК посредством дополнительного введения является эффективной мерой для предупреждения образования рубца. Исследование, которое выполнили Хоффманн А. (Hoffmann A.) и соавт., показало, что экзогенная ГК может нормализовать некоторые специфические особенности патологических фибробластов, такие как гиперпролиферация, выработка фактора роста и отложение ВКМ [45].

В представленном в этой статье исследовании Риччо М. (Riccio M.) и соавт. изучено влияние на ткань рубца новой формулы поперечно сшитой ГК, положенной в основу препарата Ial-System ACP. В этом препарате ГК характеризуется увеличенным временем удержания в тканях [1]. В основном результаты этого исследования показали, что экзогенное введение путем инфильтрации препарата Ial-System ACP ускоряет улучшение общего внешнего вида рубца и при этом не вызывает каких-либо значительных нежелательных явлений.

Результаты данного исследования согласуются с мнением Соранцо К. (Soranzo C.) и соавт. [29] о том, что препарат Ial-System ACP характеризуется пролонгированным временем удержания в тканях и повышенной вязкостью благодаря особой химической структуре (поперечному сшиванию). Особенность препарата заключается также в отсутствии синтетической молекулы в формуле в отличие от других видов ГК, в которых связи между цепочками ГК создают синтетические молекулы. Эта характеристика улучшает профиль безопасности Ial-System ACP.

В целом результаты исследования, выполненного Риччо М. (Riccio M.) и соавт., указывают на то, что инфильтрационная коррекция гипертрофических рубцов с помощью препарата Ial-System ACP является безопасной и эффективной, позволяя достигать в среднем 25% уменьшения рубца по шкале POSAS [1].

Инъекции препарата Ial-System ACP могут способствовать нормализации гиперпролиферации патологического рубца и устранению нарушений отложения внеклеточного матрикса. Фактический механизм действия препарата Ial-System ACP на патологические рубцы, тем не менее, нуждается в уточнении путем проведения соответствующих исследований, включающих гистологические качественные и количественные анализы.

Основными ограничениями данного исследования являются:
· небольшой объем выборки;
· отсутствие контрольной группы;
· отсутствие разнообразия типов, морфологии и размера рубцов, подвергающихся коррекции.

Кроме того, в данном исследовании не анализировали отдельный эффект каждой из двух лечебных процедур, и поэтому не представлена информация об эффективности лечения в случае выполнения одной инъекции. Полученные результаты нуждаются в подтверждении на основании дополнительных контролируемых проспективных исследований на большем количестве участников в течение более длительного периода наблюдения и с использованием надлежащей контрольной группы, возможно также с оценкой и других схем введения препарата Ial-System ACP.

Заключение

Коррекция гипертрофических рубцов путем введения препарата Ial-System ACP в соответствии с протоколом, предусматривающим 2 инъекции с интервалом 2 нед, может привести к статистически и клинически значимым объективным и субъективным благоприятным результатам, возможно, вследствие устранения гиперпролиферации и нормализации отложения внеклеточного матрикса. Применение препарата Ial-System ACP характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью. 

Литература

1. Riccio M., Marchesini A., Senesi L., Skrami E., Gesuita R., De Francesco F. Managing Pathologic Scars by Injecting Auto-Cross-linked Hyaluronic Acid: A Preliminary Prospective Clinical Study. Aesth Plast Surg 2019;43(2):480–489.

2. Broughton G. 2nd, Janis J.E., Attinger C.E. The basic science of wound healing. Plast Reconstr Surg 2006; 117(7 Suppl): 12S–34S.

3. Enoch S., Leaper D.J. Basic science of wound healing. Surgery 2008; 26(2): 31–37.

4. Martin P., Nunan R. Cellular and molecular mechanisms of repair in acute and chronic wound healing. Br J Dermatol 2015; 173(2): 370–378.

5. Sorg H., Tilkorn D.J., Hager S., Hauser J., Mirastschijski U. Skin wound healing: an update on the current knowledge and concepts. Eur Surg Res 2017; 58(1–2): 81–94.

6. Tredget E.E. The molecular biology of fibroproliferative disorders of the skin: potential cytokine therapeutics. Ann Plast Surg 1994; 33(2): 152–154.

7. Ogawa R., Akaishi S., Izumi M. Histologic analysis of keloids and hypertrophic scars. Ann Plast Surg 2009; 62(1): 104–105.

8. Ogawa R., Akaishi S., Huang C., Dohi T., Aoki M., Omori Y., Koike S., Kobe K., Akimoto M., Hyakusoku H. Clinical applications of basic research that shows reducing skin tension could prevent and treat abnormal scarring: the importance of fascial/subcutaneous tensile reduction sutures and flap surgery for keloid and hypertrophic scar reconstruction. J Nippon Med Sch 2011; 78(2): 68–76.

9. De Cicco L., Vischioni B., Vavassori A., Gherardi F., Jereczek-Fossa B.A., Lazzari R., Cattani F., Comi S., De Lorenzi F., Martella S., Orecchia R. Postoperative management of keloids: lowdose-rate and high-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy 2014; 13(5): 508–513.

10. Brewin M.P., Lister T.S. Prevention or treatment of hypertrophic burn scarring: a review of when and how to treat with the pulsed dye laser. Burns 2014; 40(5): 797–804.

11. Majarn J.I. Evaluation of a self-adherent soft silicone dressing for the treatment of hypertrophic postoperative scars. J Wound Care 2006; 15(5): 193–196.

12. Moio M., Mataro I., Accardo G., Canta L., Schonauer F. Treatment of hypergranulation tissue with intralesional injection of corticosteroids: preliminary results. J Plast Reconstr Aesthet 2014; Surg 67(6): e167–e168.

13. Khan M.A., Bashir M.M., Khan F.A. Intralesional triamcinolone alone and in combination with 5-fluorouracil for the treatment of keloid and hypertrophic scars. J Pak Med Assoc 2014; 64(9): 1003–1007.

14. Haurani M.J., Foreman K., Yang J.J., Siddiqui A. 5-Fluorouracil treatment of problematic scars. Plast Reconstr Surg 2009; 123(1): 139–148.

15. Payapvipapong K., Niumpradit N., Piriyanand C., Buranaphalin S., Nakakes A. The treatment of keloids and hypertrophic scars with intralesional bleomycin in skin of color. J Cosmet Dermatol 2015; 14(1): 83–90.

16. Wang R., Mao Y., Zhang Z., Li Z., Chen J., Cen Y. Role of verapamil in preventing and treating hypertrophic scars and keloids. Int Wound J 2016; 13(4): 461–468.

17. Seo B.F., Jung S.N. The immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in prevention or treatment of excessive scars. Stem Cells Int 2016; 2016: 6937976.

18. Brongo S., Nicoletti G.F., La Padula S., Mele C.M., D’Andrea F. Use of lipofilling for the treatment of severe burn outcomes. Plast Reconstr Surg 2012; 130(2): 374e–376e.

19. Camacho-Martínez F.M., Rey E.R., Serrano F.C., Wagner A. Results of a combination of bleomycin and triamcinolone acetonide in the treatment of keloids and hypertrophic scars. An Bras Dermatol 2013; 88(3): 387–394.

20. Martin M.S., Collawn S.S. Combination treatment of CO2 fractional laser, pulsed dye laser, and triamcinolone acetonide injection for refractory keloid scars on the upper back. J Cosmet Laser Ther 2013; 15(3): 166–170.

21. Abate M., Schiavone C., Salini V. The use of hyaluronic acid after tendon surgery and in tendinopathies. Biomed Res Int 2014; 2014:783632.

22. Соранцо К. Гиалуроновая кислота: молекулярная масса определяет все! Эстетическая медицина. 2016; 15(1).

23. McDonald J., Hascall V.C. Hyaluronan minireview series. J Biol Chem 2002; 277(7): 4575–4579.

24. Jenkins R.H., Thomas G.J., Williams J.D., Steadman R. Myofibroblastic differentiation leads to hyaluronan accumulation through reduced hyaluronan turnover. J Biol Chem 2004; 279(40): 41453–41460.

25. Ferguson E.L., Roberts J.L., Moseley R., Griffiths P.C., Thomas D.W. Evaluation of the physical and biological properties of hyaluronan and hyaluronan fragments. Int J Pharm 2011; 420(1): 84–92.

26. Monslow J., Sato N., Mack J.A., Maytin E.V. Woundinginduced synthesis of hyaluronic acid in organotypic epidermal cultures requires the release of heparin-binding egf and activation of the EGFR. J Invest Dermatol 2009; 129(8): 2046–2058.

27. Meyer L.J., Russell S.B., Russell J.D., Trupin J.S., Egbert B.M., Shuster S., Stern R. Reduced hyaluronan in keloid tissue and cultured keloid fibroblasts. J Invest Dermatol 2000; 114(5): 953–959.

28. Sidgwick G.P., Iqbal S.A., Bayat A. Altered expression of hyaluronan synthase and hyaluronidase mRNA may affect hyaluronic acid distribution in keloid disease compared with normal skin. Exp Dermatol 2013; 22(5): 377–379.

29. Soranzo C., Renier D., Pavesio A. Synthesis and characterization of hyaluronan-based polymers for tissue engineering. Methods Mol Biol 2004; 238: 25–40.

30. Crosslinked carboxy polysaccharides. Европейский патент № 0341745B1.

31. Чайковская Е.А., Парсагашвили Е.З., Софинская Г.Л. Гиалуроновая кислота в форме пролекарства? Теоретические основы разработки препаратов и клиническая практика их применения. Инъекционные методы в косметологии. 2017; 2: 28–43.

32. Alessandrini A., Di Bartolo C., Pavesio A., Pressato D. ACP gel: a new hyaluronic acid-based injectable for facial rejuvenation. Preclinical data in a rabbit model. Plast Reconstr Surg 2006; 118(2): 341–346.

33. Alessandrini A., Tretyakova K. The rejuvenating effect and tolerability of an auto-cross-linked hyaluronic acid on deґcolletage: a pilot prospective study. Aesthetic Plast Surg 2018; 42(2):520–529.

34. Pluda S., Pavan M., Galesso D., Guarise C. Hyaluronic acid auto-crosslinked polymer (ACP): reaction monitoring, process investigation and hyaluronidase stability. Carbohydr Res 2016; 4(433): 47–53.

35. de Wit T., de Putter D., Tra W.M., Rakhorst H.A., van Osch G.J., Hovius S.E., van Neck J.W. Auto-crosslinked hyaluronic acid gel accelerates healing of rabbit flexor tendons in vivo. J Orthop Res 2009; 27(3): 408–415.

36. Atzei A., Calcagni M., Breda B., Fasolo G., Pajardi G., Cugola L. Clinical evaluation of a hyaluronan-based gel following microsurgical reconstruction of peripheral nerves of the hand. Microsurgery 2007; 27(1): 2–7.

37. Riccio M., Battiston B., Pajardi G., Corradi M., Passaretti U., Atzei A., Altissimi M., Vaienti L., Catalano F., Del Bene M., Fasolo P., Ceruso M., Luchetti R., Landi A.; Study Group on Tendon Adhesion of Italian Society of Hand Surgery. Efficiency of hyaloglide in the prevention of the recurrence of adhesions after tenolysis of flexor tendons in zone II: a randomized, controlled, multicentre clinical trial. J Hand Surg Eur 2010; 35(2): 130–138.

38. Renier D., Bellato P., Bellini D., Pavesio A., Pressato D., Borrione A. Pharmacokinetic behaviour of ACP gel, an autocrosslinked hyaluronan derivative, after intraperitoneal administration. Biomaterials 2005; 26(26): 4588–5374.

39. Wohlrab J., Wohlrab D., Neubert R.H. Comparison of noncross-linked and cross-linked hyaluronic acid with regard to efficacy of the proliferative activity of cutaneous fibroblasts and keratinocytes in vitro. J Cosmet Dermatol 2013; 12(1): 36–40.

40. Draaijers L.J., Tempelman F.R., Botman Y.A., Tuinebreijer W.E., Middelkoop E., Kreis R.W., van Zuijlen P.P. The patient and observer scar assessment scale: a reliable and feasible tool for scar evaluation. Plast Reconstr Surg 2004; 113(7): 1960–1965.

41. A language and environment for statistical computing. Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Available from: https://www.R-project.org/. Accessed 19 December 2017.

42. Bakker A., Maertens K.J., Van Son M.J., Van Loey N.E. Psychological consequences of pediatric burns from a child and family perspective: a review of the empirical literature. Clin Psychol Rev 2013; 33(3): 361–371.

43. Van Loey NE, Bremer M, Faber AW, Middelkoop E, Nieuwenhuis MK. Itching following burns: epidemiology and predictors. Br J Dermatol 2008; 158(1): 95–100.

44. Aya K.L., Stern R. Hyaluronan in wound healing: rediscovering a major player. Wound Repair Regen 2014; 22(5): 579–593.

45. Hoffmann A., Hoing J.L., Newman M., Simman R. Role of hyaluronic acid treatment in the prevention of keloid scarring. J Am Coll Clin Wound Spec 2013; 4(2): 23–31.

Авторы:

Парсагашвили Елена Захаровна, врач косметолог-дерматолог, главный врач СПб «Эстима-клиник», эксперт ведущих компаний в сфере эстетической медицины, Санкт-Петербург.

Гришо Оксана Петровна, К.фарм.н., руководитель учебного отдела компании «Фитоджен», Москва.

www.phitogen.ru